雷帕霉素是长生不老丹吗？
发表于 ： 周四 5月 16, 2024 4:45 pm
文／李路明
这个世界上真的有长生不老丹？有可能。但是只靠它就可以延年益寿吗？答案可能不那么简单。
2009年，美国国家老化干预测试计划研究所 （ITP）发表了一项具有里程碑意义的研究——一种叫做雷帕霉素（Rapamycin）的药物，将老鼠的寿命延长了9%至14%。世界多个研究机构的实验也先后证明了类似的结论。
雷帕霉素，又称西罗莫司（sirolimus），这种物质不止延长寿命，还显现出了一些返老还童的效果。比如它在短期内便可以刺激毛发再生和防止老年性脱发。它可以降低人皮肤中标志着老化的蛋白质并使胶原蛋白增多，令皮肤更年轻。它还被证明可以减缓甚至逆转阿兹海默症动物的记忆衰退。此外，这种物质在治疗糖尿病和肌少症以及心血管疾病等与年龄相关的疾病方面也显示了积极效果。
虽然雷帕霉素的药物标签上目前还没有写着“可以延长人的寿命”，但一些渴望长寿的人，已经请医生开这种药物，并且小剂量地规律服用。
2023年在《老年科学》上发表的研究，通过网络问卷对333名标签外服用雷帕霉素的成年人进行了调查。绝大部分（95%）的雷帕霉素使用者报告的原因（多选题）是“健康长寿/抗衰老”，有19%的人为的是“防痴呆”，还有少部分人选择了“心血管疾病”或者“癌症”。但没有人表示服用该药物是为了治疗器官移植的排异反应，这是雷帕霉素原本被批准的用途。
雷帕霉素来自哪里？
“雷帕霉素不是在实验室制造的，它不是合成分子，它实际上来自大自然。” 医学博士，南加州大学凯克医学院兼任临床教授罗伯特·勒夫金（Robert Lufkin）介绍。
上个世纪，智利政府计划在复活节岛上建造国际机场，得知消息后，由加拿大科学家领导的一支40人队伍于1964年12月登岛驻扎了3个月。目的是在该岛与外界广泛接触之前，对其人口和自然环境进行探索。
在此期间，他们注意到，当地的原住民光脚走路却从未感染破伤风，因此怀疑是土壤中的某种物质起到了保护作用。随后在实验室中，科学家们从岛上收集的土壤中发现了一种大环内酯，它是吸水链霉菌（Streptomyces hydroscopicus）的代谢产物，具有抑菌特性。
“正是靠这种物质，吸水链霉菌能够使它身边的微生物进入‘挨饿’状态，进而‘无法生长’。”俄克拉荷马大学健康科学中心生物化学与生理学教授阿兰·理查森（Arlan Richardson）介绍。
在当地原住民语言中，复活节岛的名字发音是拉帕努伊（Rapa Nui），因此这种发现于该岛土壤中的物质被命名为“雷帕霉素”（rapamycin），又称西罗莫司（sirolimus）。
雷帕霉素最初用于抗排异和抗癌
除了抑菌，科学家们又观察到了它抑制动物细胞生长的特性。原来，雷帕霉素的特定作用目标，是抑制细胞中一种叫TOR的蛋白质，这种物质是细胞生长的“开关”。
“它（TOR）可以说是迄今为止已知的最重要的生物分子之一”，勒夫金博士表示，它从根本上影响了新陈代谢。值得一提的是，对生命体具有重要意义的TOR，其名字事实上直接来自雷帕霉素，TOR指的是雷帕霉素靶标（Target of Rapamycin）。在很多研究使用的mTOR这个名词，是雷帕霉素标靶机制的意思。
TOR基本只做一件事——检测营养物质的存在。如果环境中存在营养物质，TOR就会告诉细胞生长；反之，细胞就会停止生长并开始修复。“对于生命来说，这两种模式都是健康的也是必需的” ，勒夫金博士介绍。
雷帕霉素最初的应用，是作为免疫抑制剂。较高剂量的雷帕霉素（每天3毫克）被发现可以降低免疫细胞的活性，从而抑制免疫系统对外来组织的排异反应。1999年，雷帕霉素被FDA批准成为肾移植患者的抗排异药物。
此外，由于具有抑制细胞生长的作用，雷帕霉素后来还被作为抗癌药物。2007年它首次被批准用于治疗肾细胞癌。勒夫金博士提到，雷帕霉素治疗的癌症不只一种，FDA已批准雷帕霉素作为八种癌症的主要或辅助治疗方法。
而且雷帕霉素的抗免疫和抗癌功效之间也存在联系。“它似乎对接受移植，例如心脏移植的患者的癌症控制具有积极作用。”勒夫金博士表示，因为免疫被抑制，器官移植后最常见的死亡原因实际不是排异而是癌症。
《美国心脏病学会杂志》发表的一篇对超过500名心脏移植患者追踪10年的对照研究发现，与使用另一种抗排异药物（钙调神经磷酸酶抑制剂）的心脏移植患者相比，使用雷帕霉素来抗排异的患者新发恶性肿瘤风险降低了66%。
雷帕霉素的长寿功效从而何来
雷帕霉素的作用本质上是抑制mTOR，这能迫使细胞变为禁食状态 而触发自噬，这可能是它延长寿命的原因之一。
自噬，通俗来说，就是细胞回收、去除自身的废物和异物，节省能量以利于生存。
此外，理查森介绍，mTOR向细胞发送成长信号，对于儿童和幼小动物的成长很重要，可以促进骨骼生长、大脑成熟等。但对于老年人和成年动物来说可能是不健康的。随着年龄的增长，由于疾病或氧化压力，mTOR会过度活化，就像驾驶汽车时一直在踩油门，导致细胞功能亢进，从而发生老化性疾病甚至癌症。
现代人的饮食和生活方式，对于mTOR的过度激活起到推波助澜的作用：随着农业技术革命，食物越来越容易获取，随后冰箱的普及，再加上近几十年加工食品和超加工食品逐渐构成现代人的主要食物，这些都“导致人们一直在吃东西，mTOR一直转向这种成长模式”，勒夫金博士说。
“如果抑制它，我们基本上就会减缓我们不想要的东西的生长”，从而本质上延缓衰老并预防许多与年龄相关的疾病，理查德森表示，而且这已经在动物身上被证明了。
2013年的一项研究显示，雷帕霉素使因患病而短命的老鼠寿命延长了至少一倍。在2016年发表的一项研究中，一组中年老鼠注射雷帕霉素三个月。通常它们在30 个月左右就会死去，然而这些老鼠的预期寿命延长了60%，其中一只老鼠活了3年8个月，相当于人类活了140岁。
营养物质的丰富程度以及细胞感测营养物质的方法，也同发炎的机制有关，新加坡国立大学医学、健康老化与失智症研究教授、医学博士安德里亚·迈尔（Andrea Maier）表示，免疫系统在一定程度上被抑制后，全身性发炎也较低。迈尔博士同时也兼任墨尔本大学皇家墨尔本医院普通医学和老年护理荣誉教授，以及阿姆斯特丹自由大学老年学教授。
证明雷帕霉素的长寿作用还需时间
既然在动物身上证明了长寿效果，那么人类很快就能吃雷帕霉素来达到长寿了吗？
理查森表示，因为担心可能的潜在副作用，所以目前并不认为大家都应“服用雷帕霉素”。而雷帕霉素是否能改善或延长人类寿命的研究“还有很长的路要走”。也就是说，不仅需要在临床试验中对潜在的副作用进行测试，还要看其对特定老年化疾病，比如阿兹海默症以及癌症的实际治疗效果。
但是对于一些出现了不可逆疾病，比如阿兹海默症的人，理查森认为，在医生的指导和观察下尝试雷帕霉素治疗，也可能是一种选择。
华盛顿大学检验医学和病理学系代理助理教授亚历珊卓·比托（Alessandro Bitto）表示，许多在老鼠身上效果很好的药物最终都失败了。 然而他也提出，确实有小型的人类研究表明雷帕霉素改善了一些与年龄相关的指标。
另外，无法直接证明雷帕霉素对人的长寿效用是因为“我们仍然没有很好的长寿指标”。比托告诉，但一些长寿的替代测量方法（例如表观遗传时钟）正在开发和完善中。
“我认为它（雷帕霉素）可能有很大的好处，但我们现在还没有开始理解（它的机制）。” 勒夫金博士表示。此外，虽然有比较好的安全性记录，但自20世纪末雷帕霉素被批准用于人体，至今只有20多年，而对人开始的长寿随机对照研究真正从2016年才开始。
“我们必须更加保守一点，还有其它策略来对抗老化过程。”迈尔博士表示。她建议选择这样做的人“必须权衡益处与副作用”。
勒夫金博士对雷帕霉素改善代谢和延长寿命的作用持比较积极的看法，他自己也在服用雷帕霉素，但他强调要配合生活方式的改变。
“如果我们真的想获得好处，我们就不想只期望服用一颗药就能获得最大的好处。”他强调，人们还要尽量避免吃垃圾食物并缩小进食时间窗口。用转变饮食（降低碳水化合物的摄入以及避免植物油脂）和积极生活方式（睡眠有序、规律锻炼和控制压力）配合雷帕霉素，会达到更好的效果。他还提到，增进健康和长寿的最有效的方法是间歇性禁食。
理查森表示。“少吃、多运动”这两种生活方式对长寿和大多数与年龄有关的疾病都有影响。
雷帕霉素的副作用
如果想通过长期摄入雷帕霉素获得健康益处，搞清其副作用很重要。
FDA指出，服用雷帕霉素用于抗器官移植后的排异，可能会增加感染和与免疫抑制相关的某些癌症的风险。之所以在药物标签上给出这些信息，是考虑到因为以治疗剂量每日规律服用雷帕霉素（例如每天3毫克），可以在一定程度上抑制人体的免疫功能。
除了感染风险，2023年《衰老》杂志发表的综述研究提到，器官移植和癌症患者使用较高剂量雷帕霉素的副作用包括口腔溃疡、肠胃道不适、高血脂高血糖以及伤口愈合受影响。
而一些低剂量（例如每天0.1至0.5毫克）的雷帕霉素人体实验显示，雷帕霉素其实可能在某些方面对免疫系统有帮助，可以调节免疫。比如由乔安·曼妮克（Joan Mannick）医生主持的一系列随机双盲安慰剂对照试验显示，人体对较低剂量的雷帕霉素耐受性较好，与安慰剂组相比，雷帕霉素将65岁以上老年人的流感疫苗反应提高了20%；而且降低了这些老年人每年平均发生感染以及上呼吸道感染的次数，并且降低了严重上呼吸道感染风险。
2024年2月《柳叶刀》发表的另一篇综述研究介绍，在包括健康个体在内的任何研究中，均未发生与雷帕霉素相关的严重不良事件。而不良事件通常为轻度或中度，并且在停止治疗后可逆转。最常见的不良反应是感染（泌尿道、上呼吸道、皮肤感染和鼻窦炎）以及口腔和唇部病变（口疮、牙龈炎和疱疹样囊泡）。此外还有胆固醇和血脂微增，但这些问题在治疗结束后消失。
理查森表示，以往在动物身上进行的雷帕霉素的实验中，实验室的环境被严格控制（一般是无菌条件），而且对老鼠有效的物质不一定对人有效。因此在日常生活环境中服用雷帕霉素，究竟会发生什么仍是未知的。而现在科学家们正在对狗进行测试，它们大多同主人生活在一起，接近人生存的环境，其试验结果也会相对更有说服力。
迈尔博士认为，雷帕霉素的副作用在病患个体中已经得到了较为充分的研究。其它几位专家都表示，雷帕霉素的副作用在现阶段看来相对较轻。勒夫金还提到有人单次服用了最高剂量10倍（103毫克）的雷帕霉素但未危及生命的案例。由于剂量和副作用程度直接相关，研究人员也在测试用合适剂量达到最佳效果（包括长寿作用）的方案。
展望
对于雷帕霉素的各类临床试验已经在迅速展开，近100项临床实验正在进行中，而且这些实验的范围非常广泛。
迈尔博士表示，因为具有抗炎作用，雷帕霉素“可能对心脏系统、大脑和许多其它器官系统产生许多积极影响”。
作为《雷帕霉素对老化和年龄相关疾病的影响——过去和未来》这篇综述研究的作者，理查森表示“雷帕霉素令人兴奋的地方在于它是第一种延长寿命的药物”。
至于雷帕霉素未来的应用，理查森还很期待它对阿兹海默症的治疗效果被人体实验证实，并认为情况在“几年内可能发生变化”。
这个世界上真的有长生不老丹？有可能。但是只靠它就可以延年益寿吗？答案可能不那么简单。
2009年，美国国家老化干预测试计划研究所 （ITP）发表了一项具有里程碑意义的研究——一种叫做雷帕霉素（Rapamycin）的药物，将老鼠的寿命延长了9%至14%。世界多个研究机构的实验也先后证明了类似的结论。
雷帕霉素，又称西罗莫司（sirolimus），这种物质不止延长寿命，还显现出了一些返老还童的效果。比如它在短期内便可以刺激毛发再生和防止老年性脱发。它可以降低人皮肤中标志着老化的蛋白质并使胶原蛋白增多，令皮肤更年轻。它还被证明可以减缓甚至逆转阿兹海默症动物的记忆衰退。此外，这种物质在治疗糖尿病和肌少症以及心血管疾病等与年龄相关的疾病方面也显示了积极效果。
虽然雷帕霉素的药物标签上目前还没有写着“可以延长人的寿命”，但一些渴望长寿的人，已经请医生开这种药物，并且小剂量地规律服用。
2023年在《老年科学》上发表的研究，通过网络问卷对333名标签外服用雷帕霉素的成年人进行了调查。绝大部分（95%）的雷帕霉素使用者报告的原因（多选题）是“健康长寿/抗衰老”，有19%的人为的是“防痴呆”，还有少部分人选择了“心血管疾病”或者“癌症”。但没有人表示服用该药物是为了治疗器官移植的排异反应，这是雷帕霉素原本被批准的用途。
雷帕霉素来自哪里？
“雷帕霉素不是在实验室制造的，它不是合成分子，它实际上来自大自然。” 医学博士，南加州大学凯克医学院兼任临床教授罗伯特·勒夫金（Robert Lufkin）介绍。
上个世纪，智利政府计划在复活节岛上建造国际机场，得知消息后，由加拿大科学家领导的一支40人队伍于1964年12月登岛驻扎了3个月。目的是在该岛与外界广泛接触之前，对其人口和自然环境进行探索。
在此期间，他们注意到，当地的原住民光脚走路却从未感染破伤风，因此怀疑是土壤中的某种物质起到了保护作用。随后在实验室中，科学家们从岛上收集的土壤中发现了一种大环内酯，它是吸水链霉菌（Streptomyces hydroscopicus）的代谢产物，具有抑菌特性。
“正是靠这种物质，吸水链霉菌能够使它身边的微生物进入‘挨饿’状态，进而‘无法生长’。”俄克拉荷马大学健康科学中心生物化学与生理学教授阿兰·理查森（Arlan Richardson）介绍。
在当地原住民语言中，复活节岛的名字发音是拉帕努伊（Rapa Nui），因此这种发现于该岛土壤中的物质被命名为“雷帕霉素”（rapamycin），又称西罗莫司（sirolimus）。
雷帕霉素最初用于抗排异和抗癌
除了抑菌，科学家们又观察到了它抑制动物细胞生长的特性。原来，雷帕霉素的特定作用目标，是抑制细胞中一种叫TOR的蛋白质，这种物质是细胞生长的“开关”。
“它（TOR）可以说是迄今为止已知的最重要的生物分子之一”，勒夫金博士表示，它从根本上影响了新陈代谢。值得一提的是，对生命体具有重要意义的TOR，其名字事实上直接来自雷帕霉素，TOR指的是雷帕霉素靶标（Target of Rapamycin）。在很多研究使用的mTOR这个名词，是雷帕霉素标靶机制的意思。
TOR基本只做一件事——检测营养物质的存在。如果环境中存在营养物质，TOR就会告诉细胞生长；反之，细胞就会停止生长并开始修复。“对于生命来说，这两种模式都是健康的也是必需的” ，勒夫金博士介绍。
雷帕霉素最初的应用，是作为免疫抑制剂。较高剂量的雷帕霉素（每天3毫克）被发现可以降低免疫细胞的活性，从而抑制免疫系统对外来组织的排异反应。1999年，雷帕霉素被FDA批准成为肾移植患者的抗排异药物。
此外，由于具有抑制细胞生长的作用，雷帕霉素后来还被作为抗癌药物。2007年它首次被批准用于治疗肾细胞癌。勒夫金博士提到，雷帕霉素治疗的癌症不只一种，FDA已批准雷帕霉素作为八种癌症的主要或辅助治疗方法。
而且雷帕霉素的抗免疫和抗癌功效之间也存在联系。“它似乎对接受移植，例如心脏移植的患者的癌症控制具有积极作用。”勒夫金博士表示，因为免疫被抑制，器官移植后最常见的死亡原因实际不是排异而是癌症。
《美国心脏病学会杂志》发表的一篇对超过500名心脏移植患者追踪10年的对照研究发现，与使用另一种抗排异药物（钙调神经磷酸酶抑制剂）的心脏移植患者相比，使用雷帕霉素来抗排异的患者新发恶性肿瘤风险降低了66%。
雷帕霉素的长寿功效从而何来
雷帕霉素的作用本质上是抑制mTOR，这能迫使细胞变为禁食状态 而触发自噬，这可能是它延长寿命的原因之一。
自噬，通俗来说，就是细胞回收、去除自身的废物和异物，节省能量以利于生存。
此外，理查森介绍，mTOR向细胞发送成长信号，对于儿童和幼小动物的成长很重要，可以促进骨骼生长、大脑成熟等。但对于老年人和成年动物来说可能是不健康的。随着年龄的增长，由于疾病或氧化压力，mTOR会过度活化，就像驾驶汽车时一直在踩油门，导致细胞功能亢进，从而发生老化性疾病甚至癌症。
现代人的饮食和生活方式，对于mTOR的过度激活起到推波助澜的作用：随着农业技术革命，食物越来越容易获取，随后冰箱的普及，再加上近几十年加工食品和超加工食品逐渐构成现代人的主要食物，这些都“导致人们一直在吃东西，mTOR一直转向这种成长模式”，勒夫金博士说。
“如果抑制它，我们基本上就会减缓我们不想要的东西的生长”，从而本质上延缓衰老并预防许多与年龄相关的疾病，理查德森表示，而且这已经在动物身上被证明了。
2013年的一项研究显示，雷帕霉素使因患病而短命的老鼠寿命延长了至少一倍。在2016年发表的一项研究中，一组中年老鼠注射雷帕霉素三个月。通常它们在30 个月左右就会死去，然而这些老鼠的预期寿命延长了60%，其中一只老鼠活了3年8个月，相当于人类活了140岁。
营养物质的丰富程度以及细胞感测营养物质的方法，也同发炎的机制有关，新加坡国立大学医学、健康老化与失智症研究教授、医学博士安德里亚·迈尔（Andrea Maier）表示，免疫系统在一定程度上被抑制后，全身性发炎也较低。迈尔博士同时也兼任墨尔本大学皇家墨尔本医院普通医学和老年护理荣誉教授，以及阿姆斯特丹自由大学老年学教授。
证明雷帕霉素的长寿作用还需时间
既然在动物身上证明了长寿效果，那么人类很快就能吃雷帕霉素来达到长寿了吗？
理查森表示，因为担心可能的潜在副作用，所以目前并不认为大家都应“服用雷帕霉素”。而雷帕霉素是否能改善或延长人类寿命的研究“还有很长的路要走”。也就是说，不仅需要在临床试验中对潜在的副作用进行测试，还要看其对特定老年化疾病，比如阿兹海默症以及癌症的实际治疗效果。
但是对于一些出现了不可逆疾病，比如阿兹海默症的人，理查森认为，在医生的指导和观察下尝试雷帕霉素治疗，也可能是一种选择。
华盛顿大学检验医学和病理学系代理助理教授亚历珊卓·比托（Alessandro Bitto）表示，许多在老鼠身上效果很好的药物最终都失败了。 然而他也提出，确实有小型的人类研究表明雷帕霉素改善了一些与年龄相关的指标。
另外，无法直接证明雷帕霉素对人的长寿效用是因为“我们仍然没有很好的长寿指标”。比托告诉，但一些长寿的替代测量方法（例如表观遗传时钟）正在开发和完善中。
“我认为它（雷帕霉素）可能有很大的好处，但我们现在还没有开始理解（它的机制）。” 勒夫金博士表示。此外，虽然有比较好的安全性记录，但自20世纪末雷帕霉素被批准用于人体，至今只有20多年，而对人开始的长寿随机对照研究真正从2016年才开始。
“我们必须更加保守一点，还有其它策略来对抗老化过程。”迈尔博士表示。她建议选择这样做的人“必须权衡益处与副作用”。
勒夫金博士对雷帕霉素改善代谢和延长寿命的作用持比较积极的看法，他自己也在服用雷帕霉素，但他强调要配合生活方式的改变。
“如果我们真的想获得好处，我们就不想只期望服用一颗药就能获得最大的好处。”他强调，人们还要尽量避免吃垃圾食物并缩小进食时间窗口。用转变饮食（降低碳水化合物的摄入以及避免植物油脂）和积极生活方式（睡眠有序、规律锻炼和控制压力）配合雷帕霉素，会达到更好的效果。他还提到，增进健康和长寿的最有效的方法是间歇性禁食。
理查森表示。“少吃、多运动”这两种生活方式对长寿和大多数与年龄有关的疾病都有影响。
雷帕霉素的副作用
如果想通过长期摄入雷帕霉素获得健康益处，搞清其副作用很重要。
FDA指出，服用雷帕霉素用于抗器官移植后的排异，可能会增加感染和与免疫抑制相关的某些癌症的风险。之所以在药物标签上给出这些信息，是考虑到因为以治疗剂量每日规律服用雷帕霉素（例如每天3毫克），可以在一定程度上抑制人体的免疫功能。
除了感染风险，2023年《衰老》杂志发表的综述研究提到，器官移植和癌症患者使用较高剂量雷帕霉素的副作用包括口腔溃疡、肠胃道不适、高血脂高血糖以及伤口愈合受影响。
而一些低剂量（例如每天0.1至0.5毫克）的雷帕霉素人体实验显示，雷帕霉素其实可能在某些方面对免疫系统有帮助，可以调节免疫。比如由乔安·曼妮克（Joan Mannick）医生主持的一系列随机双盲安慰剂对照试验显示，人体对较低剂量的雷帕霉素耐受性较好，与安慰剂组相比，雷帕霉素将65岁以上老年人的流感疫苗反应提高了20%；而且降低了这些老年人每年平均发生感染以及上呼吸道感染的次数，并且降低了严重上呼吸道感染风险。
2024年2月《柳叶刀》发表的另一篇综述研究介绍，在包括健康个体在内的任何研究中，均未发生与雷帕霉素相关的严重不良事件。而不良事件通常为轻度或中度，并且在停止治疗后可逆转。最常见的不良反应是感染（泌尿道、上呼吸道、皮肤感染和鼻窦炎）以及口腔和唇部病变（口疮、牙龈炎和疱疹样囊泡）。此外还有胆固醇和血脂微增，但这些问题在治疗结束后消失。
理查森表示，以往在动物身上进行的雷帕霉素的实验中，实验室的环境被严格控制（一般是无菌条件），而且对老鼠有效的物质不一定对人有效。因此在日常生活环境中服用雷帕霉素，究竟会发生什么仍是未知的。而现在科学家们正在对狗进行测试，它们大多同主人生活在一起，接近人生存的环境，其试验结果也会相对更有说服力。
迈尔博士认为，雷帕霉素的副作用在病患个体中已经得到了较为充分的研究。其它几位专家都表示，雷帕霉素的副作用在现阶段看来相对较轻。勒夫金还提到有人单次服用了最高剂量10倍（103毫克）的雷帕霉素但未危及生命的案例。由于剂量和副作用程度直接相关，研究人员也在测试用合适剂量达到最佳效果（包括长寿作用）的方案。
展望
对于雷帕霉素的各类临床试验已经在迅速展开，近100项临床实验正在进行中，而且这些实验的范围非常广泛。
迈尔博士表示，因为具有抗炎作用，雷帕霉素“可能对心脏系统、大脑和许多其它器官系统产生许多积极影响”。
作为《雷帕霉素对老化和年龄相关疾病的影响——过去和未来》这篇综述研究的作者，理查森表示“雷帕霉素令人兴奋的地方在于它是第一种延长寿命的药物”。
至于雷帕霉素未来的应用，理查森还很期待它对阿兹海默症的治疗效果被人体实验证实，并认为情况在“几年内可能发生变化”。